همتی در سال ۱۳۷۳ و هم‌زمان با دور دوم ریاست جمهوری اکبر هاشمی رفسنجانی، به پیشنهاد مرتضی محمدخان، وزیر اقتصاد و دارایی وقت، و با تصویب هیئت دولت، به ریاست بیمه مرکزی جمهوری اسلامی ایران رسید و به مدت ۱۲ سال تا ۱۳۸۵ آن سمت را همراه با ریاست شورای عالی بیمه بر عهده داشت.

در این دوران که محمد خاتمی رئیس جمهوری، و حسن روحانی رئیس شورای عالی امنیت ملی جمهوری اسلامی ایران بود، عبدالناصر همتی هم‌زمان با مشاغل قبلی، به مدت ۵ سال عضو کمیته اقتصادی شورای امنیت بود. گفته می‌شود که پیشنهاد تأسیس صندوق ذخیره ارزی را او به خاتمی ارائه کرده است.

طی آن مدت، همتی از خصوصی‌سازی بیمه در ایران حمایت کرد و نقش کلیدی در طراحی و اجرای سیاست‌های آزادسازی و خصوصی‌سازی در صنعت بیمه داشت، چنان که برخی در جمهوری اسلامی ایران، از او به عنوان پدر بیمه‌های خصوصی یاد می‌کنند.

او از سال ۱۳۸۵ و بلافاصله پس از به قدرت رسیدن محمود احمدی‌نژاد، به ریاست بانک سینا رسید. سهام‌دار عمده این بانک بنیاد مستضعفان، از نهادهای زیر مجموعه رهبر جمهوری اسلامی ایران است. او به مدت ۷ سال، تا سال ۱۳۹۲ ریاست این بانک را بر عهده داشت.

پس از آن و در همان سال، همتی به پیشنهاد علی طیب‌نیا، وزیر وقت اقتصاد، به ریاست بانک ملی ایران منصوب شد و تا سال ۱۳۹۵ بر آن مسند تکیه زد.

سپیده شبستری، همسر عبدالناصر همتی، با حضور در صدا و سیما و در گفت‌وگویی که به‌منظور انتخابات ریاست‌جمهوری صورت گرفت، گفت که اکبر هاشمی رفسنجانی در دوره اول دولت روحانی دو بار پیشنهاد کرده بود که عبدالناصر همتی رئیس ‌کل بانک مرکزی شود که مورد قبول روحانی قرار نگرفت، «و در نهایت پس از آن که با این وضعیت تورم روبه‌رو شدیم، همسرم را به‌عنوان رئیس بانک مرکزی انتخاب کردند.»

در سال ۱۳۹۵ و در پی رسوایی حقوق‌های نجومی مدیران بیمه مرکزی، محمدابراهیم امین، رئیس وقت بیمه مرکزی، از سمت خود استعفا داد. بلافاصله علی طیب‌نیا، وزیر سابق اقتصاد، همتی را برای آن سمت پیشنهاد کرد تا او مجدداً به بیمه بازگردد.

او پس از خاتمه فعالیت در بیمه مرکزی جمهوری اسلامی ایران، و پیش از نشستن بر مسند ریاست کل بانک مرکزی، مدت کوتاهی هم سفیر ایران در چین شد.

در دور دوم ریاست‌جمهوری حسن روحانی و در پی التهابات گسترده در بازار ارز، حسن روحانی او را به‌عنوان جایگزین ولی‌الله سیف در بانک مرکزی منصوب کرد.

همتی همچنین از سال ۱۳۸۰ تاکنون، شش دوره پیاپی ریاست شورای‌عالی شرکت بیمه اتکایی آسیایی (کمیسیون اقتصادی - سیاسی آسیا و اقیانوسیه سازمان ملل متحد - اسکاپ) را برعهده داشته است.

او تا چندی پیش نیز همچنان به‌عنوان رئیس بانک مرکزی فعالیت می‌کرد. اما پس از آن که بدون هماهنگی با حسن روحانی خود را نامزد انتخابات ریاست‌جمهوری کرد، مورد غضب او قرار گرفت و از سمت خود برکنار شد. هرچند، خود همتی مدعی است که دلیل این برکناری، موافقت نکردنش با درخواست روحانی برای پول‌پاشی در بازار برای کاهش قیمت ارز بوده است.

به هر روی، این روزها همتی به‌عنوان یکی از نامزدهایی شناخته می‌شود که از حلقه تنگ شورای نگهبان گذر کرده است و در انتخاباتی که اکثر گروه‌های سیاسی ایران آن را غیررقابتی می‌دانند و تحریم کرده‌اند، همچنان با جدیت در رقابت‌ها شرکت می‌کند.

همتی سه فرزند دارد. در روزهای اخیر شایعاتی نیز در مورد حضور فرزندان همتی در ایالات متحده آمریکا مطرح شد که همتی نیز به آن پاسخ داد. به گفته او، یکی از دخترانش متخصص کودکان، و دیگری دانشجوی رشته معماری در داخل کشور است، و تنها پسر او نیز استاد دانشگاه است و همچنان در ایران زندگی می‌کند.